¿Los inhibidores de la bomba de protones pueden causar ataques cardíacos?

Existe inquietud acerca de la posible relación entre los muy utilizados fármacos antiácidos llamados inhibidores de la bomba de protones (PPIs) y el corazón. Los PPIs se utilizan para tratar la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), la úlcera péptica, y otras enfermedades relacionadas con el ácido. Los fármacos más comunes de la clase de los PPI son el Omeprazol (Prilosec), Esomeprazol (Nexium), Pantoprazol (Protonix), Lansoprazol (Prevacid) Y Dexlansoprazol (Dexilant), entre otros.

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Nexium

Concretamente, existe una posible interacción entre ciertos PPIs y el Clopidogrel (Plavix), cuyo resultado neto es que la eficacia del Clopidogrel puede disminuir cuando se administra junto con PPIs. El Clopidorel es un fármaco antiplaquetario que se administra habitualmente a pacientes con stents cardíacos, y se metaboliza a su forma activa por la misma enzima hepática que metaboliza a la mayoría de los PPIs. Los fármacos compiten por lo tanto por la misma enzima, disminuyendo así el efecto del clopidogrel. En teoría, esto puede llevar a efectos cardíacos nocivos en pacientes portadores de stents. En estudios recientes de efectividad in vitro, no se encontró que esto fuese clínicamente significativo, sin embargo la interacción entre PPI – Plavix sigue siendo un tema de controversia, y daremos más detalles al respecto a lo largo de este artículo.
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Saco el tema de PPI/Clopidogrel porque es importante a la hora de comprender un nuevo estudio de Shah y al. publicado este mes en la revista Plos One. Este estudio utilizó una técnica denominada “data mining” para extraer información desde los historiales médicos electrónicos de años anteriores (EMRs) e incluía aproximadamente 70 mil pacientes en tu primer análisis. Describen la técnica de “data-mining” en el artículo (el link está más abajo), que parece resumirse a asignar una función matemática a ciertas variables definidas (pacientes tomando PPIs) y a un resultado (ataque cardíaco) para comprobar si existe alguna relación entre estos dos eventos.

Los autores concluyen que el uso de PPIs está asociado con parada cardíaca con un odds ratio de 1.16 (no tiene un efecto muy fuerte, aproximadamente 4000 pacientes deberían tomar PPIs para que una única parada cardiaca ocurriese). Este efecto es independiente del uso de clopidogrel, y no se ve cuando utilizamos un antiácido menos potente (bloqueadores del receptor 2 de histamina, por ejemplo zantac o pepcid). De ser cierto, esto sugiere que los PPIs pueden tener un mecanismo independiente causante de inducir enfermedad cardíaca, y los autores mencionan a los inhibidores de la síntesis de oxido nítrico endotelial (eNOS) como mecanismo más probable.  eNOS  es la enzima que produce el oxido nítrico, que a su vez es una sustancia vasodilatadora que actúa localmente incrementando el flujo sanguíneo a los tejidos. Si los PPIs disminuyen la función de eNOS, el flujo sanguíneo puede disminuir hacia las células del músculo cardiaco, resultando en una parada cardíaca.

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Estas conclusiones, considerando su valor nominal, son preocupantes. Sin embargo, un buen científico, al leer un estudio, trata de desmontarlo y comprobar si se sostiene ante un examen. En mi opinión, este estudio no pasa la prueba. La entera premisa del estudio se basa en datos extraídos de EMRs basados en ingresos del usuario en las tablas de sus pacientes. Cualquiera que haya trabajado con un EMR sabe que mucha de la información transferida por el sistema es imprecisa, errónea u obsoleta. A veces se transcriben notas menos que óptimas de los pacientes en el sistema para ahorrar tiempo, o porque estaban comenzando las visitas y el residente no quería llegar tarde, o porque el paciente ya estaba dado de alta y su historia clínica no era ya más que “papeleo” por completar, o por otras múltiples razones. En ocasiones la información escrita en el historial del paciente se cree verdadera un día y se comprueba que es falsa al día siguiente tras la realización de más tests diagnósticos. Así que la utilización retrospectiva de historias clínicas siempre está limitada por lo que realmente llega hasta la historia en el momento de escribirla. La mayoría de los estudios retrospectivos utilizan a seres humanos (suele tratarse de estudiantes) para que extraigan los datos del historial separando la información importante y verídica de la que “sobra”.

En este estudio, utilizan un método de extracción de datos telemático para analizar aproximadamente un trillón de datos de 1.8 millones de pacientes. Los autores declaran que si un paciente comenzaba a tomar PPI, y posteriormente el término de infarto de miocardio (IM) aparecía en su historial, la secuencia de eventos cuenta como una relación entre PPI y IM. ¿Cómo podemos sacar conclusiones significativas de una asociación de términos telemática que puede no ser precisa o acertada? La frase de “basura dentro y fuera” me viene a la mente…

Los autores declaran que hicieron un control de “edad, sexo, raza, tiempo de observación y el dato de la toma de fármaco y enfermedad cardiaca mencionada” para sustituir la complejidad de cada paciente. Sin embargo, y más importante, es el hecho de que no controlaron nada de esto: obesidad, dieta, fumador, historia de IM, uso de aspirinas o AINES, niveles de colesterol, marcadores de inflamación, presión sanguínea… y la lista continúa.

La obesidad, una mala dieta y el ser fumador son todos factores que aumentan el reflujo ácido y son motivos por los que un paciente puede ser tratado con PPI.  Estos mismos factores son, además, factores de riesgo para la enfermedad cardiovascular. Los AINES pueden causar úlceras, que se tratan posteriormente con PPI. Los AINES también aumentan el riesgo de IM. Los pacientes con un alto riesgo de enfermedad arterial coronaria suelen ser prescritos con aspirina como medida preventiva.

Muchos de estos mismos pacientes son prescritos con PPIs para reducir el riesgo de sangrado gastrointestinal de la aspirina u otros antiagregantes plaquetarios. Cuando los datos y métodos de un estudio tienen fallos tan fundamentales, todo lo que sigue se construye a partir de falsas premisas y por lo tanto no se pueden extraer conclusiones lógicas.

Para ganar tiempo, el lector típico y con educación puede dejar de leer a partir de aquí.

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Esto causa ERGE y IM …  uso de PPI opcional!

Además, las conclusiones sacadas de un estudio retrospectivo de análisis de datos nunca pueden mostrar una relación de causa. Lo máximo a lo que podemos aspirar es a demostrar la existencia de una relación entre dos cosas. Se necesitan ensayos prospectivos controlados para establecer una causalidad. Así que las conclusiones de los autores han de ser (como mucho) que los pacientes que utilizan fármacos PPI suelen ser pacientes que, al mismo tiempo, sufren de IM (parada cardíaca). Ya que solo nos movemos en el campo de la asociación, la declaración viceversa también sería correcta: los pacientes que tienen paradas cardíacas (IM) tienen, estadísticamente, más probabilidad de tomar fármacos PPI. Sólo que las estadísticas utilizadas en este estudio son muy defectuosas.

¿Cuál es la conclusión? Como siempre, uno no debería tomar más que la menor dosis eficaz posible de cualquier medicamento, para tratar una enfermedad real, durante el periodo de tiempo mínimo necesario, tras haber descartado otras posibilidades terapéuticas. La medicación no deberá ser una alternativa a la dieta o el estilo de vida. La úlcera péptica o el ERGE, a menudo no tratadas, pueden tener muchas consecuencias serias como el cáncer de esófago, el cáncer gástrico, sangrado y perforación de órganos vitales, por no mencionar los síntomas del reflujo y el empeoramiento de la calidad de vida que causa el dolor. Un estudio mal hecho no cambia estos hechos.

¿Debería la posible relación entre PPIs y IM merecer un estudio más profundo? Si. Sin embargo, a día de hoy no existe motivo para cambiar la utilización clínica y la prescripción de PPIs.

Referencias:

Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF, Cohen M, et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med 2010;363:1909-17.

Shah NH, LePendu P, Bauer-Mehren A, Ghebremariam YT, et al. (2015) Proton pump inhibitor usage and the risk of myocardial infarction in the general population. PLoS ONE 10(6): e0124653. doi:10.1371/journal. pone.0124653

Imágenes adquiridas de autores de Wikipedia “Myself” y “Heart Attack Grill

Artículo original publicado en http://retroflexions.com/evidence-based-gastroenterology/do-proton-pump-inhibitors-cause-heart-attacks/

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Dr. Frederick Gandolfo es un gastroenterólogo. Su blog personal es : www.retroflexions.com.